Der erste schriftliche Nachweis von Lissitz stammt aus dem Jahr 1278, archäologische Funde belegen jedoch eine Besiedlung des Gebietes bereits seit der Urgeschichte. Bedeutende Funde aus der Bronzezeit sowie die Überreste einer großmährischen Siedlung zeugen von der langen Kontinuität der Besiedlung. Im Mittelalter gehörte Lissitz nacheinander den Adelsgeschlechtern von Schwabenitz, von Heroltitz, von Kunstadt und schließlich den Herren von Pernstein. Unter ihrer Herrschaft erhielt die Bevölkerung bedeutende Privilegien, die die wirtschaftliche und gesellschaftliche Entwicklung des Ortes förderten. Im 16. Jahrhundert wurde die ursprüngliche Wasserfeste zu einem Renaissanceschloss umgebaut, das zum Mittelpunkt der Herrschaft wurde und bis heute die bedeutendste Dominante des Marktfleckens bildet. Im Jahr 1652 erhob Kaiser Ferdinand III. Lissitz zum Markt und verlieh ihm das Recht, Jahrmärkte abzuhalten; bereits ein Jahr später entstanden die ersten Handwerkszünfte. Nach dem Dreißigjährigen Krieg wechselte die Herrschaft mehrfach den Besitzer, bis sie 1811 an die Grafen Dubský von Třebomyslice überging, die sie bis 1945 innehatten. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden das Schloss und das zugehörige Gut verstaatlicht und gingen in staatlichen Besitz über. Heute zählt Lissitz zu den bedeutenden historischen Siedlungen Südmährens, deren wichtigstes Kulturdenkmal das staatliche Schloss Lissitz darstellt.

Auf dem hiesigen Schloss verweilte bei ihren Verwandten aus dem Adelsgeschlecht Dubský die Schriftstellerin Marie von Ebner-Eschenbach. Heutzutage gibt es auf dem Schloss eine Ausstellung über sie.