Der älteste schriftliche Bericht über die Stadt stammt aus dem Jahr 1313, als König Johann von Luxemburg der Stadt die Erhebung von Maut und Zoll erteilte. Daher ist der Ursprung von Neutitschein mit der Erteilung dieses Privilegs verbunden. Als Vorgänger der Stadt fungierte die Siedlung unter der Burg Alttitschein. Zu dieser Zeit gehörte die Stadt den Herren von Krawarn. 1373 erteilten die Herren von Krawarn Neutitschein das Recht des Heimfalls und erlaubten den Jahrmarkt.  

Die Familie der Zierotin spielten eine wichtige Rolle in der Geschichte der Stadt. Sie bauten die gotische Festung in einen Renaissancesitz um, das heutige Schloss Zierotin. Dank ihnen begann der Bau des Steinlaubengangs und der Stadthäuser auf dem Stadtplatz, denn bis zum verheerenden Feuer im Jahr 1503 war die Stadt aus Holz. Das 16. Jahrhundert war eine Zeit des wirtschaftlichen Wohlstands für das Handwerk. Die Stadt wurde durch die Tuchherstellung so reich und ökonomisch so stark, dass sie 1558 von den Grafen von Zierotin ihr Herrschaftsgut Neutitschein kaufte. Die Stadt kaufte sich von der Knechtschaft frei. Dank des Winterkönigs Friedrich wurde die Stadt 1620 für kurze Zeit sogar eine königliche Stadt. 

Während die Stadt im 16. Jahrhundert florierte, war die erste Hälfte des 17. Jahrhunderts eine Zeit der Unstabilität, der religiösen und politischen Kämpfe, die ihre Freiheit bedrohten. Auch Neutitschein wurde von dem Dreißigjährigen Krieg und der Pest im Jahr 1623 betroffen. Die überwiegend protestantische Stadt wurde für die Teilnahme am Ständeaufstand gegen den Kaiser im Jahr 1624 bestraft. Sie verlor ihre Unabhängigkeit und wurde wieder eine Untertanenstadt. 1634 fielen die Schweden in die Stadt ein und plünderten sie. Ab der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts hörten Kriege und religiöse Konflikte auf und die Entwicklung von Handwerk und Handel begann.  

Die Bedeutung der Stadt nahm mit der Einführung von Staatsämtern im Jahr 1850 zu, wodurch die Stadt zu einem natürlichen rechtlichen, wirtschaftlichen und kulturellen Zentrum wurde. Die Bedeutung der Stadt hätte sich sicherlich noch verstärkt, wenn ihre Bürger die Bedeutung der Eisenbahn in den 1840er Jahren nicht unterschätzt hätten. Der wichtigste Industriezweig wurde allmählich die Hutherstellung. In Neutitschein gründete Johan Hückel im Jahr 1865 die erste Fabrik für die maschinelle Hutherstellung im Kaisertum Österreich.  

Karl Umlauff wirkte hier als Kreisgerichtsrat und Bezirksvorsteher und wurde für seine Verdienste zum Ehrenbürger von Neutitschein. Anna Polka wirkte hier 1877-1913 als Lehrerin und veröffentlichte in der Lokalpresse Verse, Erzählungen und Plaudereien im Ton der Heimatliteratur, die Kultur und das Leben der Region betreffend. Seit 1922 unterrichtete am örtlichen Gymnasium Josef Hauptmann und in den 1930er Jahren auch Fridolin Aichner. Der Schriftsteller Richard Hauptmann besuchte die Schule in Neutitschein und der Liedermacher und Dichter Karel Kryl verbrachte hier auch seine Jugendzeit.